TERT基因是編碼端粒酶復(fù)合體的重要基因之一，全名為端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse tranase，TERT)，人類TERT基因位于5號染色體短臂，包含16個外顯子，15個內(nèi)含子和一個包含330個堿基對的啟動子區(qū)。端粒酶在正常體細胞中受到嚴格調(diào)控，最重要的限速酶是端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)，正常細胞系中無TERT表達，而大多數(shù)腫瘤細胞通過異常上調(diào)TERT表達來維持端粒長度。

TERT基因在絕大多數(shù)非腫瘤細胞中沒有轉(zhuǎn)錄活性。但是在73%的腫瘤中存在TERT基因突變，如啟動子突變、基因易位和DNA擴增等。常見的TERT突變發(fā)生在某些熱點區(qū)域，如啟動子區(qū)域的C228T和C250T尤為常見，LPCAT1-TERT融合和RETREG1-TERT融合等，這些改變均可導致TERT表達增高，端粒酶活性加強。在很多實體腫瘤之中，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤均可見TERT突變。

TERT啟動子突變示意圖（來源于參考文獻6）

TERT基因啟動子突變是甲狀腺癌診斷和侵襲性評估重要腫瘤標志物，而甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的腫瘤之一。TERT啟動子突變(C228T,C250T)自2013年在甲狀腺癌中被發(fā)現(xiàn)以來，其與甲狀腺癌的關(guān)系即被廣泛研究。絕大多數(shù)研究認為該突變與甲狀腺癌的發(fā)生及臨床病理特征以及不良預(yù)后息息相關(guān)，該突變?yōu)榧谞钕侔┲虏』蛲蛔儭ERT啟動子突變的甲狀腺乳頭狀癌患者，其腫瘤的生物學行為更具有侵襲性，腫瘤更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，處于較高的復(fù)發(fā)危險度分層。

北京協(xié)和醫(yī)院病理科2019年發(fā)表于Histopathology的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，利用NGS技術(shù)研究甲狀腺癌基因突變譜，通過多因素Cox分析，發(fā)現(xiàn) TERT啟動子突變是甲狀腺癌OS較差的唯一獨立預(yù)測因子，同時發(fā)現(xiàn)TERT和PIK3CA共突變、TERT和BRAF共突變的患者有更高的死亡風險。充分證明了通過多基因檢測了解腫瘤的基因突變圖譜對于腫瘤精準診療的重要性。

《中國肝癌早篩策略專家共識》(2021)中闡明了TERT對于肝癌診斷的重要性。TERT啟動子區(qū)變異在低級別和高級別肝臟增生性結(jié)節(jié)中經(jīng)常出現(xiàn)，被認為是肝癌發(fā)生的早期分子事件，可作為潛在的輔助臨床診斷標志物。

TERT突變是近年來發(fā)現(xiàn)的另1個膠質(zhì)瘤分子標志物，突變主要集中在啟動子區(qū)的C228T和C250T兩個位點，總突變率在50%左右，在原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤(MGB)中，TERT突變可達70－80%。TERT啟動子區(qū)的C228T和C250T突變可以增加TERT啟動子的活性。

首都醫(yī)科大學神經(jīng)科學研究所的研究人員深入分析了第Ⅱ和第Ⅲ級膠質(zhì)瘤中TERT突變和IDH突變的情況。在377例樣本中，有145例(38.5%)存在TERT啟動子突變(TERT－mut)。在IDH突變亞群中，TERT突變的患者預(yù)后更好(P=0.018)。但是，在IDH野生亞群中，TERT突變患者的預(yù)后反而更差(P＝0.049)，將IDH突變和TERT突變兩個分子標志物結(jié)合起來，可以將第Ⅱ或第Ⅲ級膠質(zhì)瘤分成4種不同的分子亞型，分別為IDH/TERT雙突變型、IDH單突變型、TERT單突變型、以及IDH/TERT雙野生型。其中，IDH/TERT雙突變亞型的總生存期最長，TERT單突變亞型的總生存期最短。IDH突變和TERT突變這兩個分子標志物的結(jié)合，可以更加科學地對Ⅱ和Ⅲ級膠質(zhì)瘤進行分類，有助于臨床醫(yī)生制定更加合理的治療方案。

2013年，Huang和Horn等在對黑色毒瘤全基因組測序研究中首次發(fā)現(xiàn)了TERT啟動子突變，并分別命名為C228T和C250T。Griewank等采用PCR和Sanger測序法對410例黑色素瘤樣本進行TERT啟動子突變篩查，在362例成功測序的黑色素瘤中有154例(43%)存在TERT啟動子突變，突變頻率在黑色素瘤亞型中存在差異，隱匿性原發(fā)黑色素瘤突變率(50%)較高，粘膜和指端黑色素瘤突變率(23%和19%)較低。在對患者術(shù)后生存時間和TERT啟動子突變之間關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，TERT啟動子突變、腫瘤分期、原發(fā)腫瘤的位置、Breslow厚度、Clark水平，BRAF或NRAS突變和潰瘍的存在與患者的術(shù)后生存期明顯相關(guān)，多因素分析進一步證實，TERT啟動子突變、腫瘤分期和原發(fā)腫瘤的位置是患者預(yù)后的獨立影響因素。TERT啟動子突變組的中位生存期為80個月，而野生組為291個月，調(diào)整后的HR值為2.47(95%CI：1.29-4.74，P=0.006),差異具有統(tǒng)計學意義。

1、Classification based on mutations of TERTpromoter and IDH characterizes subtypes in grade II/III gliomas。Neuro Oncol。first published online March 7, 2016。

2、何潔.膠質(zhì)瘤中TERT啟動子區(qū)突變對預(yù)后的影響[D].[碩士論文].合肥：安徽醫(yī)科大學，2015.

3、Highly recurrent TERT promoter mutations in human melanoma. Science. 2013 Feb 22;339(6122):957-9.

4、TERT promoter mutations in familial and sporadic melanoma. Science. 2013 Feb 22;339(6122):959-61.

5、萇新偉.TERT啟動子突變在肝細胞肝癌及腎盂癌癌中的研究[D].[碩士論文].鄭州：鄭州大學第一附屬醫(yī)院，2017.

6、TERT promoter mutations in melanoma survival. Oncotarget. 2019 Feb 22;10(16):1546-1548.