全球范圍內(nèi)，KRAS突變陽性癌癥的發(fā)病人數(shù)呈上升趨勢，2016年至2020年，發(fā)病人數(shù)從180.0萬人增長至200.9萬人，并預(yù)計于2025年增長至227.6萬人，于2030年增長至256.0萬人。根據(jù)國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查，排名前三的KRAS陽性癌癥分別為肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌。自2016至2020年，中國主要KRAS突變癌種的發(fā)病人數(shù)從42.1萬人增長至47.7萬人，并預(yù)計于2025年達(dá)到55.8萬人，于2030年達(dá)到64.1萬人。

KRAS G12C是在第12個密碼子處有甘氨酸至半胱氨酸替代物的單點突變，該突變存在于13%的肺腺癌、3%的結(jié)直腸癌、2%的子宮癌和1%的間皮瘤中，胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突變(＜1%)。根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，2016年至2020年，全球主要KRAS G12C突變陽性癌癥的發(fā)病人數(shù)從27.0萬人增長至30.0萬人，并預(yù)計于2025年增長至34.1萬人，于2030年增長至38.5萬人。

攜帶KRAS基因突變的惡性腫瘤患者，多提示不良預(yù)后，因此，作為第一個被發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動基因突變，針對這一靶點的有效靶向藥物需求一直未在一線臨床中被滿足。由于KRAS蛋白結(jié)構(gòu)的特殊性，其表面相對光滑，缺乏與小分子藥物結(jié)合的“口袋”, 同時KRAS對GTP親和力極強(qiáng)，藥物很難與GTP競爭，因此KRAS靶點在許多年來一直被認(rèn)為是難以成藥。直到Sotorasib（AMG510，索托拉西布）的出現(xiàn)，為眾多腫瘤患者帶來了生的曙光。

2021年5月29日，美國FDA宣布加速批準(zhǔn)Lumakras(sotorasib，AMG510)上市，用于治療腫瘤攜帶KRAS G12C突變的晚期至少接受過一種前期全身性治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。

該批準(zhǔn)主要基于I/II期CodeBreaK100臨床試驗 (NCT03600883) 。研究數(shù)據(jù)顯示，在124例接受免疫檢查點抑制劑和/或鉑類化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，sotorasib客觀緩解率(ORR)達(dá)到36%，疾病控制率(DCR)為81%，中位緩解持續(xù)時間為10個月，58%的患者緩解持續(xù)時間(DOR)≥6個月。Sorasasib是首個獲批的針對KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的靶向藥物，具有里程碑意義。

近日（2024年8月21日），中國首個KRAS G12C抑制劑，達(dá)伯特?（氟澤雷塞片，KRAS G12C抑制劑）獲中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市，用于至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者。

本次獲批是基于一項在中國開展的臨床II期單臂注冊研究(NCT05005234)結(jié)果。研究旨在評估氟澤雷塞單藥在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受且攜帶KRAS G12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌受試者中的安全性、耐受性和療效。此次氟澤雷塞片在中國獲批上市，也為中國特定肺癌患者帶來了新的治療選擇。

特異性好

靈敏度高

參考文獻(xiàn)