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前言

免疫檢查點阻斷（ICB）是一種革命性的腫瘤免疫療法，顯著改善了多種癌癥的預(yù)后，但仍有一部分患者會出現(xiàn)耐藥甚至疾病進(jìn)展，提示我們需要發(fā)現(xiàn)更多的免疫治療靶點，聯(lián)合其他策略以達(dá)到 1+1>2 的抗癌效果。

前期，我們已關(guān)注了諸多新興靶點或具有潛力的靶點，現(xiàn)在讓我們回顧經(jīng)典 B7-CD28 家族的檢查點蛋白：B7-1/CD80, B7-2/CD86, CD28 以及 CTLA-4。

● 新晉熱門免疫檢查點系列之 CD47，IDO 及 LAG-3

● 新晉熱門免疫檢查點系列之 TIGIT 及 TIM-3

● 新晉熱門免疫檢查點系列之 TNFRSF 家族

● 下一個爆火的腫瘤免疫治療靶點，可能在這里

● 免疫檢查點「潛力股」之嗜乳脂蛋白家族

● 免疫檢查點「潛力股」之 LILRB 受體家族

● 免疫檢查點「潛力股」之 DNAM-1，CD96 及 PVRIG

B7 蛋白家族由十種表面糖蛋白組成，即 B7-1/CD80、B7-2/CD86、B7-H1 /PD-L1、B7-DC /PD-L2、B7-H2 / ICOS L、B7-H3、B7-H4、B7-H5 /VISTA、B7-H6 以及 B7-H7 /HHLA2。B7 家族蛋白表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞表面，通過與 T 細(xì)胞上表達(dá)的、屬于 CD28 家族的免疫受體相互作用來調(diào)節(jié) T 細(xì)胞的活化。

CD28 家族包括 CD28、CTLA-4、PD-1、ICOS、BTLA 以及 CD28 H。在 T 細(xì)胞受體（TCR）識別抗原肽/主要組織相容性復(fù)合體（MHC）之后，這些相互作用作為不依賴于抗原的第二信號，起到促進(jìn)或抑制 T 細(xì)胞活化的作用。

B7 蛋白家族與 CD28 蛋白家族成員之間的相互作用能夠調(diào)節(jié) T 細(xì)胞的活化。T 細(xì)胞的活化需要兩個信號：其一，T 細(xì)胞受體（TCR）識別抗原肽/主要組織相容性復(fù)合體（MHC）；其二，抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面表達(dá)的共刺激分子與其在 T 細(xì)胞表面表達(dá)的受體之間的相互作用，誘導(dǎo)產(chǎn)生不依賴于抗原的共刺激信號。B7 蛋白家族是共刺激分子，表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞（APC）或腫瘤細(xì)胞表面，它們與 T 細(xì)胞表面表達(dá)的、屬于 CD28 家族的免疫受體相互作用，從而傳導(dǎo)共刺激信號或共抑制信號，以此來調(diào)節(jié) T 細(xì)胞的活化（第二信號）。

CD28 和 CTLA-4 是在 T 細(xì)胞上表達(dá)的受體，它們能夠與主要表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面的 B7 家族蛋白 B7-1/CD80 和 B7-2/CD86 結(jié)合。CD28 在初始 T 細(xì)胞上持續(xù)表達(dá)，并且在與這些配體結(jié)合后會提供共刺激信號；而 CTLA-4 在 T 細(xì)胞活化后會在 T 細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)，并且在與配體結(jié)合后傳遞共抑制信號。CTLA-4 與 B7-1/CD80 和 B7-2/CD86 的結(jié)合親和力都高于 CD28，因此，在 CTLA-4 表達(dá)上調(diào)后，T 細(xì)胞的應(yīng)答會受到抑制。

B7-1/CD80 和 B7-2/CD86 通過與 CD28 或 CTLA-4 結(jié)合，介導(dǎo) T 細(xì)胞的共刺激和共抑制效應(yīng)。

CTLA-4 也在調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞上持續(xù)表達(dá)，并且已有研究表明，CTLA-4 可通過反式內(nèi)吞作用從抗原呈遞細(xì)胞上清除 B7-1/CD80 和 B7-2/CD86，這表明了 CTLA-4 可能抑制 T 細(xì)胞應(yīng)答的另一種機制。此外，CTLA-4 可誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞（DC）產(chǎn)生吲哚胺 2,3 - 雙加氧酶（IDO），從而導(dǎo)致氨基酸色氨酸的降解，并產(chǎn)生犬尿氨酸等具有免疫抑制作用的代謝產(chǎn)物。色氨酸的耗竭以及犬尿氨酸的產(chǎn)生都會抑制 T 細(xì)胞的增殖和活性，這表明 CTLA-4 也可能通過作用于樹突狀細(xì)胞來間接調(diào)節(jié) T 細(xì)胞的活性。

CTLA-4 以及其他抑制性受體的表達(dá)上調(diào)和持續(xù)存在，與癌癥中 T 細(xì)胞的耗竭有關(guān)。T 細(xì)胞耗竭是一種功能失調(diào)的狀態(tài)，其特征為 T 細(xì)胞增殖能力下降、細(xì)胞因子產(chǎn)生減少以及細(xì)胞毒性降低，這些都會導(dǎo)致 T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答受到抑制。因此，阻斷 CTLA-4 不僅可以通過抑制 CTLA-4 介導(dǎo)的 T 細(xì)胞共抑制信號傳導(dǎo)以及抑制調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的抑制活性來增強抗腫瘤免疫應(yīng)答，還可以部分恢復(fù)耗竭 T 細(xì)胞的功能。

到目前為止，CTLA-4 與 PD-1 和 PD-L1 一樣，都是腫瘤免疫治療中最常靶向的免疫檢查點蛋白。

B7-1/CD80 誘導(dǎo) Jurkat 細(xì)胞分泌IL-2。在PHA存在的情況下，使用Recombinant Human B7-1/CD80 Fc Chimera（R&D Systems，貨號10133-B1）刺激人急性 T 細(xì)胞白血病 Jurkat 細(xì)胞。采用IL-2 ELISA試劑盒（R&D Systems，貨號D2050）檢測細(xì)胞培養(yǎng)上清液中 IL-2 的分泌量。ED50為 0.025-0.15 μg/mL。